2021睡眠醫(yī)學(xué)十大科學(xué)進(jìn)展
導(dǎo)讀：睡眠是一種在哺乳動(dòng)物、鳥類和魚類等生物中普遍存在的自然休息狀態(tài)，甚至在無脊椎動(dòng)物如果蠅中也有這種現(xiàn)象。睡眠的特征包括減少主動(dòng)的身體運(yùn)動(dòng)，對外界刺激反應(yīng)減弱，增強(qiáng)同化作用（生產(chǎn)細(xì)胞結(jié)構(gòu)），以及降低異化作用水平（分解細(xì)胞結(jié)構(gòu)）。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，全球睡眠障礙率達(dá)27%，在中國，成年人失眠發(fā)生率高達(dá)38.2%，50%的學(xué)生存在睡眠不足。即超過了3億中國人存在睡眠障礙，且更讓人吃驚的是該數(shù)據(jù)仍在逐年上升。睡眠障礙對生活質(zhì)量的負(fù)面影響很大，但相當(dāng)多的病人沒有得到合理的診斷和治療。睡眠障礙現(xiàn)已成為威脅世界各國公眾的一個(gè)突出問題，近些年，睡眠醫(yī)學(xué)發(fā)展也突飛猛進(jìn)，神經(jīng)科學(xué)論壇小編團(tuán)隊(duì)為此每年一度年終盤點(diǎn)評選出即將過去的2021年度世界睡眠醫(yī)學(xué)十大科學(xué)進(jìn)展以期促進(jìn)中國睡眠醫(yī)學(xué)更快的發(fā)展。
1. Nat Commun：沉睡時(shí)，我們大腦在想些什么？
人類有三分之一的時(shí)間在睡眠中度過。但是，大腦在這么長的時(shí)間里做了些什么呢？由于人類還沒有找到可以翻譯大腦活動(dòng)的工具，因此，我們目前仍然無法知道大腦在睡眠中到底想了些什么。然而，我們知道睡眠對鞏固記憶和情緒管理起著重要作用：當(dāng)我們睡著后，我們的大腦就會(huì)重新激活白天建立的記憶軌跡，幫助我們調(diào)節(jié)情緒。一項(xiàng)來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)的科學(xué)家們通過人工智能方法解碼了睡眠過程中的大腦活動(dòng)。該研究小組分析了功能性磁共振成像（fMRI）和腦電圖（EEG）提供的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，大腦在深度睡眠時(shí)的工作就是整理白天處理的數(shù)千條信息。事實(shí)上，到了晚上，不再接受外界刺激的大腦可以對所有的記憶進(jìn)行評估，以便只保留最有用的記憶。為了完成以上的工作，大腦會(huì)在不同區(qū)域之間建立內(nèi)部對話機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)將獲得的獎(jiǎng)勵(lì)和特定的信息相關(guān)聯(lián)就會(huì)促使大腦形成長期記憶。研究成果發(fā)表在2021年7月Nat Commun雜志上。
研究在比較了清醒時(shí)和睡眠階段的MRI掃描結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大腦在深度睡眠期間的激活模式與游戲階段記錄活動(dòng)方式的非常相似。而且，很明顯，大腦通過激活清醒時(shí)使用的區(qū)域，重新體驗(yàn)了游戲的勝利，而不是游戲的失敗。你一入睡，大腦活動(dòng)就會(huì)改變。隨著睡眠的深入，志愿者的大腦又開始“思考”這兩個(gè)游戲，而且，有意思的是，大腦在進(jìn)入深度睡眠時(shí)幾乎只考慮自己獲勝的游戲。
兩天后志愿者們進(jìn)行了一項(xiàng)記憶測試：一個(gè)是識(shí)別游戲中的所有面孔，另一個(gè)是找到迷宮的起點(diǎn)。同樣，和游戲有關(guān)的腦區(qū)在睡眠中激活的越多，記憶表現(xiàn)就越好。也就是說，當(dāng)獎(jiǎng)賞在睡眠中被自發(fā)激活時(shí)，與獎(jiǎng)賞又關(guān)的記憶會(huì)更強(qiáng)。這項(xiàng)研究拓展了睡眠中大腦的研究方法，在大腦每天晚上睡眠中所做的不可思議的工作方面開辟了一個(gè)新的視角。
信源：Sterpenich V, et al. Reward biases spontaneous neural reactivation during sleep. Nat Commun. 2021 Jul 6;12(1):4162. doi: 10.1038/s41467-021-24357-5.
2. Science子刊：睡得越少會(huì)導(dǎo)致“傻”得越快！
目前研究已表明睡眠中斷通過增加諸如β淀粉樣蛋白（Aβ）之類的疾病相關(guān)蛋白在大腦中的積累而提高了阿爾茨海默?。?/span>AD）的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)來自美國貝勒醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)在AD動(dòng)物模型中，通過使丘腦網(wǎng)狀核（thalamic reticular nucleus, TRN）的活動(dòng)恢復(fù)正常來恢復(fù)正常睡眠，可以減少Aβ斑塊在大腦中的積累。這一研究發(fā)現(xiàn)表明TRN不僅可能在與AD相關(guān)的癥狀中發(fā)揮先前未被發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)作用，而且恢復(fù)它的正?；顒?dòng)可能是這種嚴(yán)重疾病的一種潛在治療方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年11月的Science Translational Medicine期刊上。
研究首先確定AD小鼠模型在正常睡眠時(shí)間內(nèi)是否會(huì)比沒有這種疾病的小鼠更經(jīng)常醒來。通過使用無線系統(tǒng)記錄它們的大腦活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)AD小鼠確實(shí)比非AD小鼠醒來的次數(shù)多50%。此外，AD小鼠的慢波睡眠（slow wave sleep）少于正常數(shù)量，慢波睡眠是一種深度恢復(fù)性睡眠，在這種睡眠中，廢物和代謝物從大腦中清除。這是在疾病進(jìn)展的早期階段觀察到的，在這些AD小鼠出現(xiàn)記憶障礙之前。這一發(fā)現(xiàn)對這種人類疾病有重要意義，因?yàn)橐延醒芯勘砻鳎J(rèn)知正常人的睡眠片斷化和其他睡眠障礙與AD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。當(dāng)AD小鼠變老，長大到大約3到5個(gè)月時(shí)，它們的睡眠繼續(xù)受到干擾，它們也出現(xiàn)了記憶障礙。
研究再通過使用化學(xué)遺傳系統(tǒng)（一種允許人們以化學(xué)方式激活特定細(xì)胞的技術(shù)）激活AD小鼠模型中的TRN神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)在對TRN進(jìn)行單輪化學(xué)遺傳激活后，AD小鼠醒來的次數(shù)減少，慢波睡眠的時(shí)間增加，睡眠的持續(xù)改善以及Aβ的積累顯著減少。
信源：Rohan Jagirdar, et al. Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abh4284.
3. Brain：為何一天睡10個(gè)小時(shí)還是精神不振？
多項(xiàng)研究將睡眠時(shí)間短和長與未來的認(rèn)知障礙聯(lián)系起來。由于睡眠和AD的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長而變化，因此需要進(jìn)一步了解睡眠和認(rèn)知之間的關(guān)系如何隨時(shí)間而變化。近期，來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)系的專家假設(shè)認(rèn)知功能的縱向變化將與總的睡眠時(shí)間、非快速眼動(dòng)睡眠（NREM）和快速眼動(dòng)睡眠（REM）的時(shí)間、睡眠效率和非快速眼動(dòng)慢波活動(dòng)有非線性關(guān)系，結(jié)果發(fā)表在2021年9月Brain雜志上。
為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員在100名參與者中監(jiān)測了4-6個(gè)晚上的睡眠-覺醒活動(dòng)，這些參與者縱向接受了標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)知測試、APOE基因分型以及AD生物標(biāo)志物、CSF中總tau和Aβ42的測量。
為了評估認(rèn)知功能，患者在每次臨床就診時(shí)都要完成神經(jīng)心理學(xué)測試，包括自由和提示選擇性記憶測試、邏輯記憶延遲回憶評估、數(shù)字符號(hào)替代測試和迷你精神狀態(tài)檢查。在隊(duì)列中對這四項(xiàng)測試中的每一項(xiàng)進(jìn)行Z型評分，并取其平均值來計(jì)算臨床前AD的認(rèn)知綜合得分。使用廣義加性混合效應(yīng)模型估計(jì)了橫斷面睡眠參數(shù)對縱向認(rèn)知表現(xiàn)的影響。
結(jié)果顯示睡眠時(shí)間單獨(dú)就足以影響大腦認(rèn)知能力的變化——在7-8小時(shí)睡眠時(shí)長時(shí)認(rèn)知受損風(fēng)險(xiǎn)最低。由認(rèn)知綜合指標(biāo)衡量的認(rèn)知功能的縱向變化在總睡眠時(shí)間（P<0.001）、非快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間（P<0.001）和快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間（P<0.001）、睡眠效率（P<0.01）以及<1 Hz和1-4.5 Hz非快速眼動(dòng)慢波活動(dòng)（P<0.001）低值和高值時(shí)都有所下降。
在總睡眠時(shí)間、非快速眼動(dòng)睡眠和快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間以及<1Hz慢波活動(dòng)的中間范圍內(nèi)，認(rèn)知功能隨著時(shí)間的推移而穩(wěn)定，這表明某些水平的睡眠對維持認(rèn)知功能很重要。提高睡眠效率而非睡眠時(shí)長才是預(yù)防認(rèn)知功能下降最關(guān)鍵的因素。
信源：Lucey BP, et al. Sleep and longitudinal cognitive performance in preclinical and early symptomatic Alzheimer's disease. Brain. 2021 Oct 20;144(9):2852–62. doi: 10.1093/brain/awab272.
4. Nat Commun：揭示Nf1基因調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期機(jī)制
所有的生物都受制于一種內(nèi)部生物節(jié)律，它控制著許多生理過程。特別是在人類中，這種內(nèi)部時(shí)鐘遵循24小時(shí)周期，甚至在沒有外部觸發(fā)因素（如光線或溫度變化）的情況下也是如此。在一項(xiàng)新的研究中，來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)的研究人員利用遺傳模式生物黑腹果蠅，發(fā)現(xiàn)Nf1基因?qū)τ谒?/span>-覺醒周期（sleep-wake cycle）的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。該基因也參與了人類的一種常見遺傳病---導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)中腫瘤形成的神經(jīng)纖維瘤?。?/span>neurofibromatosis）。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋在患有這種疾病的患者身上觀察到的某些癥狀，特別是他們的睡眠受到干擾。相研究結(jié)果發(fā)表在于2021年10月Nature Communications期刊上。
研究利用檢測管子里的果蠅運(yùn)動(dòng)的紅外傳感器分析它們的睡眠-覺醒周期。在24小時(shí)內(nèi)，果蠅在晚上睡覺約10小時(shí)，然后整個(gè)白天活動(dòng)，除了約4至5小時(shí)的午睡。對那些睡眠-覺醒周期失調(diào)的大腦特定區(qū)域（因其特有的形狀而被稱為“蕈形體”）受到損害的果蠅，并分析了健康果蠅大腦中這個(gè)區(qū)域的基因表達(dá)。
研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)稱為Nf1的基因的表達(dá)根據(jù)果蠅的睡眠-覺醒周期而波動(dòng)。當(dāng)果蠅醒著的時(shí)候，它的表達(dá)增加了，而在它們的睡眠期間，它的表達(dá)減少了。為了證實(shí)這個(gè)基因和晝夜節(jié)律之間的聯(lián)系，這些作者觀察了那些不管一天中的什么時(shí)候微弱地表達(dá)這個(gè)基因的果蠅。這些果蠅完全失調(diào)，而且有更多的睡眠周期。
NF1蛋白位于觸發(fā)鈣釋放的調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)的上游，而鈣是激活大腦蕈形體中的神經(jīng)元所必需的。Nf1的表達(dá)導(dǎo)致大腦這一區(qū)域的神經(jīng)元在白天比晚上更活躍，從而促進(jìn)了白天的清醒。Nf1的人類同源物是一個(gè)防止神經(jīng)系統(tǒng)中腫瘤產(chǎn)生的基因。
信源：Pedro Machado Almeida, et al. Neurofibromin 1 in mushroom body neurons mediates circadian wake drive through activating cAMP–PKA signaling. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-26031-2.
5. Nat Commun：睡眠中受獎(jiǎng)勵(lì)生活經(jīng)歷會(huì)被優(yōu)先鞏固到記憶中
睡眠有助于重新激活并鞏固新獲得記憶，然而，我們的大腦如何選擇值得注意的信息在睡眠中進(jìn)行再加工，在很大程度上仍然是未知的。從進(jìn)化的角度來講，個(gè)人必須保留促進(jìn)生存的相關(guān)信息，比如避免危險(xiǎn)、尋找食物、獲得贊美和金錢等；此前有研究表明，睡眠在人類記憶鞏固過程中發(fā)揮著重要作用，比如，一些神經(jīng)影像學(xué)研究表明，人類在編碼清醒經(jīng)歷時(shí)大腦中被激活的區(qū)域后來可以在睡眠過程中被重新激活，尤其是在非快速眼動(dòng)（NREM）睡眠過程中。一項(xiàng)來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究結(jié)果表明，睡眠中大腦更傾向于優(yōu)先鞏固具有高度動(dòng)機(jī)相關(guān)性的記憶或生活經(jīng)歷，即那些與獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的記憶。研究成果發(fā)表在2021年7月Nature Communications雜志上。
研究人員測試了獎(jiǎng)勵(lì)事件（相比非獎(jiǎng)勵(lì)事件而言）的神經(jīng)表征是否在睡眠期間具有重新激活的優(yōu)先權(quán)；他們對26名健康參與者進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，參與者被要求玩兩個(gè)游戲，第一個(gè)被稱為“人臉游戲”（face game），其是專門為激活專門處理面部信息的大腦網(wǎng)絡(luò)而設(shè)計(jì)的；第二個(gè)游戲被稱為“迷宮游戲”（maze game），其是一個(gè)能激活參與空間導(dǎo)航的大腦區(qū)域的游戲。在人臉游戲中，參與者必須根據(jù)提供給他們的一系列線索來識(shí)別一張?zhí)囟ǖ哪?，而在迷宮游戲中，其則被要求利用一些引導(dǎo)性箭頭來找到迷宮的出口。
隨后研究人員利用功能性MRI和大腦解碼技術(shù)進(jìn)行研究后表明，參與者在清醒時(shí)所觀察到的大腦活性的特定模式或許會(huì)在其慢波睡眠中自發(fā)地重新出現(xiàn)；有意思的是，這些模式是那些已經(jīng)接受積極行為獎(jiǎng)勵(lì)有關(guān)的模式。重要的是，研究人員報(bào)告了此前與獎(jiǎng)勵(lì)任務(wù)相關(guān)的神經(jīng)模式的重新激活，即在復(fù)雜游戲中獲勝；此外，在睡眠期間，與任務(wù)相關(guān)的大腦區(qū)域的活動(dòng)或與隨后機(jī)體更好的后續(xù)記憶表現(xiàn)直接相關(guān)。研究提出了一種新的神經(jīng)機(jī)制，該機(jī)制能在機(jī)體睡眠期間優(yōu)先鞏固有獎(jiǎng)勵(lì)的生活經(jīng)歷；除了能增強(qiáng)對機(jī)體睡眠及其功能的理解外，還為后期科學(xué)家們研究慢波睡眠期間記憶鞏固的機(jī)制提供了新的線索和研究基礎(chǔ)。
信源：Sterpenich, V, et al. Reward biases spontaneous neural reactivation during sleep. Nat Commun 12, 4162 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24357-5.
6. Sleep：輪班工作者的睡眠與其睡眠類型有關(guān)聯(lián)
輪班工作是我們24/7（一天24小時(shí)，一星期7天）社會(huì)的一個(gè)重要組成部分，其會(huì)不可避免地導(dǎo)致人體習(xí)慣性睡眠時(shí)間的轉(zhuǎn)移，從而引發(fā)機(jī)體內(nèi)部晝夜節(jié)律系統(tǒng)與休息-活動(dòng)周期和環(huán)境的不一致或不協(xié)調(diào)；目前研究人員并不清楚在輪班工作中個(gè)體間的中也節(jié)律組織差異是如何影響機(jī)體的睡眠時(shí)間和持續(xù)時(shí)間的。獲得足夠的睡眠對于輪班/夜班工人而言是一項(xiàng)真正的挑戰(zhàn)，其會(huì)影響機(jī)體的整體健康，那么作為早起的鳥兒或夜貓子在機(jī)體獲得良好的睡眠方面扮演著什么樣的作用呢？一項(xiàng)來自麥吉爾大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠類型（chronotype）和輪班工人從不規(guī)則的時(shí)間表中可以獲得的睡眠量之間或許存在一定關(guān)聯(lián)。研究成果發(fā)表在2021年2月Sleep雜志上。
有些人天生喜歡早睡，而其他人則更傾向于晚睡；這種偏好被稱為睡眠類型，其是由機(jī)體中的晝夜節(jié)律系統(tǒng)（每個(gè)人機(jī)體獨(dú)特的內(nèi)部計(jì)時(shí)器）來調(diào)節(jié)。研究人員通過研究首次分析了早班、晚班和夜班工人的睡眠類型和其睡眠行為之間的關(guān)聯(lián)；在將近一個(gè)月的時(shí)間里，這些工人都佩戴者類似手表的裝置來測定其睡眠狀態(tài)。
并非所有的輪班都是平等的，研究發(fā)現(xiàn)睡眠類型對于睡眠持續(xù)時(shí)間和午睡行為的影響取決于輪班的類型，平均而言，早起的人會(huì)在早班時(shí)能多睡1.1個(gè)小時(shí)，而夜貓子在晚班時(shí)則能多睡2個(gè)小時(shí)。雖然輪班工人會(huì)通過小睡來減少不規(guī)則睡眠時(shí)間表對其睡眠的影響，但這種行為在早起者上夜班時(shí)表現(xiàn)尤為明顯；一般而言，與夜貓子相比，早起者在上完夜班后睡得更少，但他們在上夜班之前會(huì)有更多的小睡，因此他們每天總的睡眠時(shí)間是相似的。
研究發(fā)現(xiàn)或能幫助研究人員設(shè)計(jì)出新型策略來改善非典型時(shí)間表的工人的睡眠，而諸如此類策略則可以包括考慮睡眠類型原理的工作安排等。參與輪班工作的人群都會(huì)經(jīng)歷睡眠障礙和支離破碎睡眠時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)的增加；由于睡眠對于機(jī)體的最佳表現(xiàn)、健康和幸福至關(guān)重要，希望能夠設(shè)計(jì)出新型策略來讓這些輪班工作者獲得更好的睡眠。
信源：Kervezee L, et al. The relationship between chronotype and sleep behavior during rotating shift work: a field study. Sleep. 2021 Apr 9;44(4):zsaa225. doi: 10.1093/sleep/zsaa225.
7. npj Digital Medicine：揭示睡眠影響情緒的機(jī)制
睡眠具有一個(gè)多維度的結(jié)構(gòu)，睡眠的質(zhì)量、持續(xù)時(shí)間、連續(xù)性、晝夜節(jié)奏、規(guī)律性等度量指標(biāo)都是評價(jià)睡眠健康的參數(shù)。“晚上不睡，白天崩潰” 并非危言聳聽，生活經(jīng)驗(yàn)告訴我們，睡眠質(zhì)量的好壞直接影響了第二天的精神狀態(tài)和身體健康。一項(xiàng)來自美國密歇根大學(xué)學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心新研究中通過對2100多名職業(yè)早期的醫(yī)生一年內(nèi)的睡眠和情緒的直接測量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析表明，不規(guī)律的睡眠與整體睡眠時(shí)間不足或經(jīng)常熬夜一樣，會(huì)增加個(gè)體長期抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年2月的npj Digital Medicine期刊上。
研究表明即使只是考慮到第二天的情緒，那些每天清醒時(shí)間不一樣的人也可能會(huì)發(fā)現(xiàn)自己的情緒很糟糕，就像那些前一天晚上睡得很晚或那天早上起得很早的人一樣。該研究還采用瞬時(shí)評估的方法，要求受試者在智能手機(jī)應(yīng)用程序上報(bào)告每天的情緒，以避免受回憶偏見影響對情緒評估造成的誤差。研究人員設(shè)計(jì)了 9 項(xiàng)患者健康問卷（PHQ-9）對實(shí)習(xí)期醫(yī)生的抑郁癥進(jìn)行調(diào)查，受試者在每季度都會(huì)接受一次抑郁癥跡象測試，從而及時(shí)掌握他們的健康數(shù)據(jù)。
這項(xiàng)研究通過實(shí)習(xí)醫(yī)生佩戴在手腕上的先進(jìn)的可穿戴設(shè)備跟蹤他們的睡眠和其他活動(dòng)，并要求他們在智能手機(jī)應(yīng)用上報(bào)告自己每天的情緒，以及每季度進(jìn)行抑郁癥狀測試來收集數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，那些所佩戴的設(shè)備顯示有不規(guī)律睡眠時(shí)間的人，更有可能在標(biāo)準(zhǔn)化的抑郁癥狀問卷中得分更高，每天的情緒評級(jí)更低。那些經(jīng)常熬夜或睡眠時(shí)間最少的人，抑郁癥狀也更嚴(yán)重，日常情緒也更低落。研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了睡眠、日常情緒和長期抑郁風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。
信源：Fang, Y., et al. Day-to-day variability in sleep parameters and depression risk: a prospective cohort study of training physicians. NPJ Digit Med. 2021 Feb 18;4(1):28. doi: 10.1038/s41746-021-00400-z.
8. Sci Adv：深度睡眠可有效清除大腦垃圾
“我們?yōu)槭裁葱枰?/span>”這一問題可能會(huì)有很多版本的答案。事實(shí)上，科學(xué)家近年來在這一問題的相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)也在持續(xù)不斷地進(jìn)行探索，試圖得到一個(gè)最全面的答案。一項(xiàng)來自美國西北大學(xué)的新研究重申了睡個(gè)好覺的重要性。研究通過檢查果蠅的大腦活動(dòng)和行為，研究人員發(fā)現(xiàn)深度睡眠具有清除大腦中廢物的古老的恢復(fù)能力。這種廢物可能包括可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的有毒蛋白質(zhì)。研究團(tuán)隊(duì)以果蠅為研究對象，通過研究果蠅深度睡眠期間的大腦活動(dòng)與行為發(fā)現(xiàn)，深度睡眠具有一種恢復(fù)大腦能力，并且清除大腦中廢物的作用。相關(guān)研究論文發(fā)表在2021年1月Science Advance雜志上。
研究表明，深度睡眠有利于廢物清除，并有助于損傷的恢復(fù)。清除廢物通常對保持大腦健康或預(yù)防神經(jīng)再生性疾病很重要，盡管清醒和睡眠期間可能都會(huì)進(jìn)行廢物清除，但深度睡眠期間的廢物清除活動(dòng)會(huì)顯著增強(qiáng)，這種被清除的廢物包括可能導(dǎo)致許多神經(jīng)退行性疾病的有毒蛋白質(zhì)。
這項(xiàng)研究使我們更加了解為什么所有生物都需要睡眠的奧秘。所有動(dòng)物，尤其是野外的動(dòng)物，入睡時(shí)都極度脆弱。但是越來越多的研究表明，睡眠的好處（包括重要的廢物清除）遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了這種增加的脆弱性。深睡眠在果蠅的廢物清除中起作用，這表明廢物清除是睡眠的進(jìn)化保守的核心功能，廢物清除可能是蒼蠅和人類共同祖先的睡眠功能。
信源：van Alphen B, et al. A deep sleep stage in Drosophila with a functional role in waste clearance. Sci Adv. 2021 Jan 20;7(4):eabc2999. doi: 10.1126/sciadv.abc2999.
9. 晚上10點(diǎn)到11點(diǎn)睡覺對心臟最健康
我們都知道人體有一個(gè)24小時(shí)的隨晝夜節(jié)律變化的生物鐘，生物鐘調(diào)控著我們的身心健康。有研究表明，睡眠不足會(huì)擾亂生物鐘，對心血管健康產(chǎn)生不利影響。而睡得太早或睡得太晚，同樣會(huì)擾亂生物鐘，但這是否會(huì)影響心血管健康，目前還并不清楚。一項(xiàng)來自英國Huma醫(yī)療公司的研究人員通過大規(guī)模研究表明，晚上10點(diǎn)到11點(diǎn)睡覺與更低的心臟病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。研究成果發(fā)表在2021年11月ESC旗下期刊 European Heart Journal-Digital Health 上。
該研究包括2006年至2010年期間招募的88026名參與者，他們年齡在43歲至79歲之間，平均年齡為61歲，女性占58%。研究團(tuán)隊(duì)通過讓參與者佩戴腕戴式加速度計(jì)收集他們7天內(nèi)入睡和醒來的時(shí)間，并對參與者進(jìn)行了生活方式、健康狀況、身體評估等調(diào)查。然后他們接受了心腦血管疾病的診斷。
在之后平均為5.7年的隨訪期間，有3172名參與者（3.6%）患上了心血管疾病。其中，睡眠時(shí)間在午夜或更晚的參與者的心血管疾病發(fā)病率最高，而在晚上10點(diǎn)至11點(diǎn)入睡的人心血管疾病發(fā)病率最低。進(jìn)一步性別分析顯示，女性的入睡時(shí)間與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性更強(qiáng)。
研究顯示與晚上10點(diǎn)至11點(diǎn)入睡相比，在晚上12點(diǎn)或之后入睡的人患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)高出25%，在晚上11點(diǎn)到12點(diǎn)之間入睡的風(fēng)險(xiǎn)高出12%，而在晚上10點(diǎn)之前入睡的人患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)高出24%。這項(xiàng)研究表明，人們最佳入睡時(shí)間點(diǎn)是相對固定的，如果產(chǎn)生偏差可能對健康有害，危害性最大的是在午夜12點(diǎn)之后入睡，這可能是因?yàn)樗锰恚吹诙炱鸬锰?，減少了看到晨光的可能性，要么第二天正常起床，導(dǎo)致睡眠時(shí)間不夠，這都會(huì)影響到生物鐘。雖然這些研究結(jié)果沒有顯示出因果關(guān)系，但仍然能看出入睡時(shí)間點(diǎn)是一個(gè)潛在的獨(dú)立心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。
信源：Shahram Nikbakhtian, et al. Accelerometer-derived sleep onset timing and cardiovascular disease incidence: a UK Biobank cohort study, European Heart Journal - Digital Health, 2021;, ztab088, https://doi.org/10.1093/ehjdh/ztab088.
10. Mol Cell：揭示感知需要睡眠的分子啟動(dòng)機(jī)制
睡眠對所有動(dòng)物來說都是必不可少的，當(dāng)我們疲憊不堪的時(shí)候，只要好好睡一覺，我們就能元?dú)鉂M滿地開始新的一天啦。那么，我們究竟是如何知道自己需要睡覺的，晚上睡眠幫助機(jī)體修復(fù)的機(jī)制是什么？這些仍然是未解之謎。一項(xiàng)來自以色列巴伊蘭大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和多學(xué)科腦研究中心的研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚的睡眠機(jī)制，并在小鼠上得到了證據(jù)支持，發(fā)現(xiàn) DNA 損傷是睡眠的穩(wěn)態(tài)驅(qū)動(dòng)因素，而 Parp1 通路可以感知這種細(xì)胞壓力并促進(jìn)睡眠和修復(fù)活動(dòng)。研究成果發(fā)表在2021年11月 Molecular Cell 雜志上。
在一系列實(shí)驗(yàn)中，研究者試圖確定 DNA 損傷的累積是否可能是觸發(fā)睡眠狀態(tài)的驅(qū)動(dòng)因素。研究表明隨著 DNA 損傷的增加，對睡眠的需求也增加了。在某個(gè)時(shí)刻，DNA 損傷的積累達(dá)到了最大閾值，并且睡眠（穩(wěn)態(tài)）壓力增加到一定程度，以至于觸發(fā)了睡眠沖動(dòng)，魚進(jìn)入了睡眠狀態(tài)。隨后的睡眠促進(jìn)了 DNA 修復(fù)過程，從而減少了 DNA 損傷。
在證實(shí)累積的 DNA 損傷是驅(qū)動(dòng)睡眠過程的因素后，研究人員進(jìn)一步確定了減少斑馬魚睡眠壓力和 DNA 損傷的最短時(shí)間。與人類一樣，斑馬魚對光線中斷很敏感，因此研究人員逐漸減少夜間的黑暗時(shí)間。在檢測 DNA 損傷和睡眠后，確定每晚 6 個(gè)小時(shí)的睡眠足以減少 DNA 損傷。令人震驚的是，在夜間睡眠不足 6 個(gè)小時(shí)的時(shí)候，DNA 損傷并未充分減少，斑馬魚在白天也會(huì)繼續(xù)睡眠。
PARP1 蛋白是 DNA 損傷修復(fù)系統(tǒng)的一部分，是最早做出快速反應(yīng)的蛋白之一。PARP1 標(biāo)記細(xì)胞中的 DNA 損傷位點(diǎn)，并招募所有相關(guān)系統(tǒng)清除 DNA 損傷。根據(jù) DNA 損傷，清醒時(shí) PARP1 在 DNA 斷裂位點(diǎn)的聚集增加，在睡眠時(shí)減少。通過遺傳和藥理學(xué)操作，PARP1 的過表達(dá)和敲低表明，增加 PARP1 不僅可以促進(jìn)睡眠，還可以增加睡眠依賴性修復(fù)。相反，PARP1 的抑制阻斷了 DNA 損傷修復(fù)的信號(hào)。有趣的是，魚沒有完全意識(shí)到自己累了，并沒有睡覺，也沒有進(jìn)行 DNA 損傷修復(fù)。
在這項(xiàng)研究中，揭示了 DNA 損傷是睡眠的穩(wěn)態(tài)驅(qū)動(dòng)因素，而 PARP1 通路可以感知這種細(xì)胞壓力，提醒我們可以睡覺了，并在睡眠中進(jìn)行 DNA 修復(fù)。在醒著的時(shí)候，神經(jīng)元中 DNA 損傷的積累會(huì)增加疲勞。這些最新發(fā)現(xiàn)在單細(xì)胞水平上詳細(xì)描述了睡眠的「發(fā)生鏈」，這種機(jī)制還可以用于解釋睡眠障礙、衰老和神經(jīng)退行性疾病（如PD和AD）之間的聯(lián)系。雖然目前研究仍停留在斑馬魚和小鼠模型階段，未來的研究將有助于將這種睡眠功能從低等無脊椎動(dòng)物，最終應(yīng)用到人類身上。
信源：Zada D,et al. Parp1 promotes sleep, which enhances DNA repair in neurons. Mol Cell. 2021 Nov 12:S1097-2765(21)00933-3. doi: 10.1016/j.molcel.2021.10.026.
轉(zhuǎn)自：神經(jīng)科學(xué)論壇
